病毒学家Sissy Sonnleitner追踪了奥地利蒂罗尔地区几乎每一例COVID-19病例。当那里的一名女性感染者连续数月病毒检测呈阳性时,Sonnleitner决定弄清楚到底发生了什么。

在2020年末感染SARS-CoV-2之前,这名60多岁的女性一直在服用免疫抑制药物来治疗复发的淋巴瘤。她的COVID-19感染持续了7个多月,症状相对轻微,包括疲劳和咳嗽。

Sonnleitner和她的同事们从这名女性患者身上采集了20多个病毒样本,通过基因测序发现了大约22个突变。在几个月后的奥密克戎(Omicron)大流行中,再次出现了这名女患者样本中的部分突变。“当Omicron被发现时,我们感到非常惊讶。”Sonnleitner说,“那名女患者所感染的病毒中已经有了这些突变。”

奥密克戎并不是由这名女性感染者引起的。尽管尚未确定奥密克戎暴发与个别病例之间的联系,但类似这名女性的慢性感染是奥密克戎和其他全球激增变异株的主要候选来源。

研究人员希望了解病毒是如何进化成更容易在人与人之间传播、具有逃避免疫反应能力或导致疾病严重程度增加的。这些特征很可能是在慢性感染过程中形成的。

了解这些有助于预测下一个致命病毒变异株,甚至有助于追踪奥密克戎等变异株的起源。

自2019年末以来,科学家已经对1100多万份人类SARS-CoV-2样本进行了基因组测序。根据这些数据绘制了一棵进化树,显示病毒在地球传播过程中的变化,在病毒从一个人传播到另一个人的过程中,每月只获得几个稳定的突变。

每个人的感染都自成体系,随着感染从一个细胞传播到另一个细胞,新的突变就会出现。这些突变中的大多数对病毒来说无关紧要,而且很多会对病毒造成伤害。但有一些突变可能让病毒比感染者体内的其他版本病毒略有优势,比如能增强病毒的传播能力,或者提高对人体免疫的抵抗力。而这两个特征——传染性和免疫逃逸,是SARS-CoV-2自2019年首次出现以来,进化的主要方式。

在急性SARS-CoV-2感染中,病毒通常持续感染一到两周,然后被免疫系统清除,具有有利突变的病毒几乎没有时间在竞争中击败没有这些突变的病毒。因此,具有这种优势的病毒传播给另一个人的可能性很小。研究表明,只需要几个病毒颗粒,甚至可能只需要一个,就可以播下新的感染种子。比如感染者打一个喷嚏,形成的气溶胶恰巧被路过的其他人吸入,这个陌生人就可能不幸被感染。

不同于急性感染,慢性感染常持续数周甚至数月,具有优势突变的病毒有时间战胜其他病毒。与急性病例相比,这些慢性感染为病毒多元化的发展提供了时间。英国爱丁堡大学进化生物学家Andrew Rambaut说,通过重组过程,可以将SARS-CoV-2颗粒的基因组重组在一起,在人体某一部位(比如上呼吸道)有优势的突变,可能也会出现在具有其他优势特性的病毒中。如果重组出了一种更适合的病毒,它就可能会突然流行起来。

没有两种慢性感染是完全相同的。慢性感染的最常见特征是病毒刺突蛋白中大量氨基酸改变,这有助于病毒感染细胞,是人体免疫反应的主要靶点。

有些突变本身并不能很好地发挥作用。剑桥大学的病毒学家Gupta和他的团队描述了一名免疫系统受损的70多岁男性患者,感染病毒102天,他的免疫系统受损,最终死于感染。在医生用恢复期血浆对其进行治疗后,Gupta的团队发现,具有一对刺突蛋白突变的病毒在该男子的呼吸道中蓬勃繁殖。

其中一种被称为D796H的突变赋予了病毒对抗体的抵抗力——但这种突变是以病毒为代价的。当研究人员设计了一种携带D796H突变的不可复制的“假病毒”,并在实验室检测其感染细胞的能力时,他们发现仅这一个突变就显著降低了假病毒的传染性。但是,当假病毒还含有在同一个病人身上发现的另一个突变(位点69和70的两个氨基酸缺失)时,传染性几乎完全恢复了。Gupta说,这种在慢性感染中有更多时间出现的补偿性突变,使病毒能够实现进化飞跃。

在某些情况下,突变只有在事后才有意义。2020年末,波士顿布莱根妇女医院的内科医生Jonathan Li和他的同事发布了第一份关于慢性SARS-CoV-2感染的详细报告:一名患有罕见自身免疫性疾病的45岁男子最终死亡。该病毒出现了与抗体耐药性相关的突变,包括E484K和另一种被称为N501Y的刺突突变,实验室研究表明,N501Y突变可以提高病毒与宿主细胞受体结合的能力,从而增强传染性。

N501Y突变随后在阿尔法(α)、贝塔(β)和伽马(γ)变异病毒株中被检测到,同时奥密克戎也携带有这种突变,以及该男子感染中发现的其他几个突变。

研究人员从一名慢性COVID-19患者身上(感染第73天)提取病毒进行测序。他们发现,在第207天感染消失之前,病毒的刺突蛋白中出现了8个短暂突变和9个持续突变。其中许多突变在奥密克戎和其他“关注变异株”中再次出现

2020年末在英国发现的阿尔法变异株是第一个疑似由慢性感染引起的SARS-CoV-2变体。阿尔法变异可能起源于英国或英国以外的地区,或者在动物宿主中进化。然而,一项偶然发现表明,阿尔法变异最有可能来源于慢性感染。爱丁堡大学进化生物学家Andrew Rambaut和Verity Hill报告了英国测序数据中发现的阿尔法变异中间型。该病毒已经获得了N501Y突变,以及阿尔法变异的其他几个特征。

奥密克戎中也存在突变组合。这种变体包括几个具有许多重叠突变的亚谱系,充满了与免疫逃逸和以前发现的传染性相关的基因变化。但最突出的是奥密克戎的一个亚变异株——BA.1,它含有13个刺突突变。

南非开普敦大学的进化病毒学家Darren Martin和他的同事们假设,在这组独特的突变中,有一些有助于抵消与奥密克戎传播加速的突变相关的进化成本。

奥密克戎的另一个特点是所致疾病的严重程度降低,也可能是慢性感染的结果。实验室研究表明,奥密克戎相对温和,可能是因为它更喜欢感染上呼吸道细胞,而不是肺部细胞。这种变体可能是从一种同时感染上下呼吸道的病毒进化而来的。

慢性感染可能是奥密克戎和阿尔法等变异株进化的最佳解释。但大多数变异株在人与人之间快速传播的能力是如何在单个个体中进化出来的还不清楚。一种可能的解释是,促进SARS-CoV-2感染人的气道、肺部和其他器官的相同分子机制对于病毒传播给他人也很重要。

但是,仅仅保留传播能力的病毒与奥密克戎或阿尔法等导致全球病例激增的病毒之间是有区别的。Rambaut说,传染性的大幅提高或感染之前免疫人群的能力可能是“关注变异株”(variant of concern, VOC)与众不同的原因。

非洲卫生研究所的病毒学家Alex Sigal和他的团队正在追踪晚期艾滋病毒(HIV)感染者,他们的免疫系统严重受损,他希望以此确定与慢性SARS-CoV-2感染相关的因素。HIV感染CD4+ T细胞,这些免疫细胞也助于产生抗SARS-CoV-2病毒的抗体。Sigal等发现,低水平的CD4+ T细胞与慢性SARS-CoV-2感染的风险有关,并且许多病例病情轻微,很少或没有呼吸道症状。

免疫系统受损的人并不是唯一可能的变异株来源。研究人员已证明,SARS-CoV-2感染会在免疫系统健康的人中持续数周。Martin说,从自然选择的角度来看,与持续1周的急性感染相比,即使是相对较短的3周感染也为病毒进化提供了成倍增加的机会。

Hill说,免疫系统相对健康的人也可能比免疫受损的人为病毒带来更多的选择压力。但是,如何确定易受此类感染的人或者他们的症状可能是什么,还有待解决。

2021年,巴西奥斯瓦尔多克鲁兹研究所的病毒学家Gonzalo Bello和他的同事发现了几种在巴西亚马逊流行的SARS-CoV-2变异株。这些变异株携带有伽马变异株中的某些突变,而伽马变异株导致了该地区2021年凶猛的第二波疫情。有证据表明,伽玛变异可能不是从单一的慢性感染进化而来,而是从涉及相对健康人群的中等长度感染的传播链进化而来。

如果健康人群的慢性感染是VOC的可能来源,那么有必要提高全球疫苗接种率,以及在慢性感染期间服用抗病毒药物来预防VOC的出现。

此外,还迫切需要确定有效的慢性感染治疗方法,特别是对免疫系统受损人群。大多数获得批准的单克隆抗体药物对奥密克戎及其分支谱系无效,当用这些药物治疗慢性感染时可能会出现耐药性。恢复期血浆可能阻止病毒进化,含有多种高水平抗体的恢复期血浆被证明对治疗COVID-19有效。抗逆转录病毒药物也可以帮助感染者清除慢性SARS-CoV-2感染。

然而,这些方法只能提供有限的保护作用,对抗病毒大流行还需要采取更多的行动,以保护易受SARS-CoV-2感染的人群。

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